O ambroxol estimula a atividade das células caliciformes, reduzindo assim a viscosidade do muco dos brônquios. Estimula ainda a produção do surfatante nos pneumócitos do tipo II e, por conseguinte, o muco formado adere menos às paredes dos brônquios. Ambos os mecanismos facilitam a expetoração. Além disso, estudos in vitro sugerem propriedades antibacterianas e antivirais do ambroxol: reduziu tanto a quantidade de patógenos e a formação de mediadores inflamatórios em infeções com rinovírus nas principais células epiteliais da traqueia humana [3], como suprimiu a multiplicação do vírus da gripe num modelo de rato [4]. Além disso, o ambroxol tem propriedades anti-inflamatórias ao modular diversas citocinas. O ambroxol tem ainda um efeito anestésico local através da inibição dos canais do sódio.
BrasilNovas descobertas científicas sobre o efeito mucocinético do ambroxol
Mecanismos de ação conhecidos do ambroxol
Importância da depuração mucociliar
A depuração mucociliar (MCC) é um mecanismo de defesa dos pulmões que compreende três componentes: a camada mucosa superficial (SML), a camada periciliar (PCL) e os cílios de batimento (estruturas finas semelhantes a pelos), que revestem a superfície das vias aéreas e executam movimentos de batimento coordenados dentro da PCL [2]. Relativamente a estes últimos, a frequência de batimento ciliar (CBF) e o ângulo de curvatura ciliar (CBA) são particularmente importantes para a eficácia do batimento ciliar e, logo, para o movimento do muco. As partículas inaladas (p. ex., bactérias ou vírus) são capturadas pela SML e transportadas pelo batimento ciliar na PCL até à orofaringe, onde são engolidas ou expetoradas. Assim, os fármacos que ativam diretamente o batimento ciliar são de particular interesse quer na prevenção quer na melhoria de muitas doenças respiratórias relacionadas com a maior produção de muco. Não obstante a relevância deste efeito específico do ambroxol, o mecanismo de ação subjacente ainda não é bem entendido.
Novos conhecimentos relativos à sinalização induzida pelo ambroxol e mediada pelo cálcio nas células epiteliais ciliadas das vias aéreas pulmonares murinas
Uma investigação anterior destacou que o ambroxol aumenta o movimento e a amplitude de curvatura dos cílios nas células ao elevar o nível de cálcio dentro das células [5]. Este aumento consegue-se facilitando a libertação de cálcio do armazenamento celular interno e, mais significativamente, através da entrada de cálcio na célula pelos canais do cálcio específicos (CaV1.2). A pesquisa seguinte por Nakahari e colegas [2] mostrou mais ainda que as melhorias observadas na atividade ciliar são reguladas sobretudo por dois mecanismos de sinalização celular: um relacionado com o nível de pH celular e o outro, com a concentração de iões de cloreto no interior da célula. Inicialmente, o ambroxol ativa os canais do cálcio específicos nas células epiteliais ciliadas dos pulmões, levando a um aumento do cálcio celular. Este pico de cálcio ativa um mecanismo de transporte que importa bicarbonato (HCO3–) para a célula, elevando assim o seu pH interno, o que resulta num aumento exponencial da frequência e da amplitude do batimento ciliar. Além disso, o aumento dos níveis de cálcio estimula uma proteína (anoctamina 1 ou ANO1) que acelera a libertação de iões de cloreto dos cílios, reduzindo a concentração interna de iões de cloreto. Uma análise detalhada destes mecanismos mostrou que a via relacionada com o pH contribui para um aumento significativo tanto na frequência (na ordem dos 30%) como na amplitude (na ordem dos 15–20%) do batimento ciliar, ao passo que a via de iões de cloreto também aumenta a amplitude (na ordem dos 10–15%), mas não afeta significativamente a frequência do batimento ciliar.
Fig. 1. Esquema do efeito mucocinético estimulado pelo ambroxol.
O ambroxol (ABX) estimula a entrada de Ca2+ através de CaV1.2 e aumenta os níveis internos de cálcio. Por seu turno, o aumento de cálcio estimula o NBC para acelerar a entrada de bicarbonato (HCO3−). O HCO3− que entra através do NBC liga H+ para aumentar o pH interno. A entrada de Ca2+ estimula diretamente a ANO1 nos cílios para ativar a secreção de Cl−, o que diminui os níveis internos de cloreto. O aumento do pH interno faz crescer a CBF e a CBA, ao passo que a diminuição interna de [Cl–] faz crescer a CBA [modificado de acordo com 2].
Tradução clínica: Recomendação do ambroxol para a tosse aguda
Segundo os nossos conhecimentos, o ambroxol é o único fármaco mucoativo para o qual foi descrito um mecanismo de ação mucocinético tão preciso. Isto sublinha a evidência irrefutável de que a sua ação mucocinética, além do seu efeito secretolítico, é de grande importância no benefício do tratamento com ambroxol.
Literatura
- Kardos P, et al. Guidelines of the German Respiratory Society for diagnosis and treatment of adults suffering from acute, subacute and chronic cough. Pneumologie 2019;73:143–80.
- Nakahari T, et al. Ambroxol-enhanced frequency and amplitude of beating cilia controlled by a voltage-gated Ca2+ channel, CaV1.2, via pHi increase and [Cl−]i decrease in the lung airway epithelial cells of mice. Int J Mol Sci 2023;24:16976. doi: 10.3390/ijms242316976.
- Yamaya M, et al. Ambroxol inhibits rhinovirus infection in primary cultures of human tracheal epithelial cells. Arch Pharm Res 2014;37(4):520–529. doi: 10.1007/s12272-013-0210-7.
- Yang B, et al. Ambroxol suppresses Influenza-virus proliferation in the mouse airway by increasing antiviral factor levels. Eur Respir J 2002;19(5):952-958). doi: 10.1183/09031936.02.00253302.
- Saito D, et al. Ambroxol-enhanced ciliary beating via voltage-gated Ca2+ channels in mouse airway ciliated cells. Eur J Pharmacol 2023;941:175496. doi:10.1016/j.ejphar.2023.175496.
Conflitos de interesses: M. Brodowska, H. Graeter e P. Fontanilla são funcionárias da Sanofi. Durante a preparação do manuscrito, L. Noah era funcionário da Sanofi.
Divulgação: Texto e publicação médica financiados pela Sanofi.