Bezárás

HU - HU


Please select a country and, if applicable, a language.

Vissza az Áttekintés oldalra
Ország:Magyarország
Nyelv:magyar

A metamizol előny-kockázat profiljának átfogó megközelítése


EFSM: 2022;2:220156DOI: 10.52778/efsm.22.0156Közzététel dátuma: 05.11.2022
Waltraud Stromer, PhD és Mariana Palladini, PhD

A metamizol egyes országokban már sok éve használt gyógyszer, farmakológiai hatásaival már számos beteg találkozott. A biztonságossági értékelésekre már évtizedekkel ezelőtt sor került, ennélfogva érdemes összegezni a hatóanyag előny-kockázat profiljára vonatkozó jelenlegi ismeretanyagunkat.

A metamizol (dipiron) először 1922 ben került kereskedelmi forgalomba, majd gyorsan világszerte széles körben elterjedtté vált kiváló fájdalomcsillapító, lázcsillapító és görcsoldó hatásának köszönhetően. A metamizolt kiterjedten használják nem opioid analgetikumként (NOA) Európában és Latin-Amerikában [1], noha éveken át a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID ok) közé sorolták. A metamizol további görcsoldó tulajdonságokkal is rendelkezik, ami megkülönbözteti a nem opioid analgetikumok heterogén csoportjába tartozó egyéb hatóanyagoktól [2].

A hatásprofilja eltér a klasszikus nem szteroid gyulladáscsökkentőktől

A metamizol hatásmechanizmusa még nem teljesen tisztázott. Kémiai szerkezete alapján a pirazolonszármazékok csoportjába tartozik [3], ennélfogva a szer nem tipikus ciklooxigenáz (COX)-gátló, noha hatását a COX enzimeken kifejtve gátolja a prosztaglandinok (PG) perifériás és centrális szintézisét. A metamizol a klasszikus NSAID-okkal összevetve gyengén gátolja a COX 1 et és a COX 2 t, ami megmagyarázza a trombocita-aggregációra kifejtett hatások hiányát és a COX 2 gátlása általi csekély mellékhatásokat [4]. A metamizol másik lehetséges fájdalomcsillapító hatása az endogén opioid- és endokannabinoid rendszerek aktiválása útján valósul meg. Az 1 es típusú kannabinoid (CB1)-receptor aktiválásával fokozza a leszálló fájdalomgátló útvonal hatását [4, 5]. A metamizol nem csak a PG-depenens, hanem a PG től független (indometacinra érzéketlen) útvonalakat is gátolja; ez az egyéb COX-gátlókétól eltérő lázcsillapító hatásmechanizmusra utal, amely előnyösnek bizonyulhat a láz kezelése során [6].

A metamizol és a fájdalom csökkenésére kifejtett hatása

A Cochrane Collaboration által végzett metaelemzés magas sikerességi arányt igazolt metamizol alkalmazásakor a fogászati fájdalom csillapításában: a betegek 62% ánál sikerült elérni a maximális lehetséges fájdalomcsillapítás legalább 50% át metamizol alkalmazásakor 4–6 óra leforgása alatt, placebóval összehasonlítva (1. ábra) [7]. Az akut fájdalom legalább 50% os csökkenéséhez kezelendő betegek száma (NNT) az 500 mg metamizol orális alkalmazását követő akut fájdalom esetén 2,3 volt (95% os megbízhatósági tartomány [CI]: 1,8–3,1), ami a gyakran használt COX-gátlók felső-középső tartományába esik (2. ábra). Az egyes vizsgált szerek körében a metamizol rendelkezett a legjobb NNT-értékkel más monoterápiás szerekkel összehasonlítva [7].

A farmakokinetika független az alkalmazás módjától

A metamizol kulcsfontosságú farmakokinetikai jellemzői orális vagy parenterális alkalmazást követően meglehetősen hasonlók [4]. A fájdalomcsillapítás csúcsértéke 1 órával a metamizol-tabletta beadását után alakul ki, függetlenül a dózistól. A fogbél elektromos stimulálásával kiváltott fogászati fájdalom esetén a csúcshatás dózisfüggő növekedését figyelték meg, viszont az emelkedés kevésbé volt markáns 1500 mg feletti dózisok esetén, és a hatás kialakulásáig eltelt idő nem függött az alkalmazott dózistól [4]. Összehasonlításként, posztoperatív fájdalom esetén a dózis növelése nem csupán nagyobb, hanem gyorsabban kialakuló hatást is eredményezett. Ennélfogva mindeddig nem állapítottak meg egyértelmű dózis–hatás összefüggést, különös tekintettel az összes indikációt illetően.

Adagolás

A rendelkezésre álló adatok alapján az ajánlott egyszeri (orális vagy parenterális) dózis felnőttek és  15 éves serdülők számára 500–1000 mg. Az egyszeri dózisok naponta legfeljebb négyszer ismételhetők meg 6-8 órás időközönként, ami 4000 mg maximális napi adagnak felel meg. A metamizol gyermekek és legfeljebb 14 éves serdülők számára javasolt adagja 8–16 mg/testtömegkilogramm. Ez szintén legfeljebb naponta négy alkalommal adható be [4].

Indikáció és tolerálhatóság

A metamizol fájdalomcsillapító, lázcsillapító, görcsoldó és enyhe gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik. Közepesen súlyos és súlyos fájdalomban a metamizolt önmagában, illetve opioid vagy egyéb analgetikumokkal kombinációban alkalmazzák, ami fokozott fájdalomcsillapító hatáshoz vezet és akár az opioid csökkentése is elérhetővé válik. A metamizollal végzett kezelési tapasztalat Európában 2006 és 2018 között körülbelül 8 millió betegévet tett ki [4].

Ami a toleranciát illeti, közel 4000 beteg részvételével végzett randomizált, kontrollos vizsgálatok metaelemzése szignifikánsan kevesebb nemkívánatos eseményt igazolt metamizollal, mint opioidokkal [8]. Több vizsgálatban igazolták, hogy a metamizol kedvező gasztrointesztinális [9, 10], kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris profillal rendelkezik az NSAID okhoz viszonyítva [11]. Néhány figyelembe vett vizsgálat túl kicsi volt ahhoz, hogy meg lehessen becsülni a ritka, súlyos események előfordulását. A metamizol-kezelés legsúlyosabb szövődménye az agranulocitózis, ez azonban ritkán vagy nagyon ritkán fordul elő. A becsült incidencia 1:1500 és > 1:1 000 000 között változik [8]. A kezelés megkezdése és a nemkívánatos hematológiai reakciók fellépése között eltelt medián időtartam 7 nap (3. ábra); agranulocitózis 2 nap elteltével jelentkezhet. Az összes eset körülbelül 96%-a a kezelés első 2 hónapján belül kezdődik. Ezt követően gyorsan csökken a kezelés miatt fellépő hematológiai reakciók kockázata [8]. Egy 4 éves, Latin-Amerikában végzett vizsgálat során legalább 30 napos követés után 52 ből 6 agranulocitózisos beteg (11,5%) halt meg. Úgy tűnik, hogy a szóban forgó mellékhatás korai észlelésére irányuló diagnosztikai intézkedések elegendőek a populációs szintű védelem biztosításához [12]. A betegek és az egészségügyi személyzet alaposabb tájékoztatása az agranulocitózis korai tüneteiről logikus módja lehet a szövődmények megelőzésének. Agranulocitózis bármilyen gyanúja esetén azonnal differenciált vérképet kell készíteni, és abba kell hagyni az agranulocitózissal potenciálisan összefüggő valamennyi gyógyszer alkalmazását. A betegeket a tüneteik súlyosságának megfelelően kell monitorozni és kezelni.

A metamizol gyakorlati alkalmazása

A metamizolt széles körben alkalmazzák számos országban akár vényköteles, akár vény nélkül kapható gyógyszerként. Néhány országban azonban már kivonták a forgalomból (4. ábra) [2]. A COX-gátlók lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatása összehasonlítható a metamizoléval abban az esetben, ha az alapbetegség hátterében prosztaglandinok állnak. Lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatásuk tekintetében a nem szelektív COX-gátlók és a koxibok összehasonlíthatók a metamizollal, mivel fájdalomcsillapító, lázcsillapító és gyulladáscsökkentő hatásukat a perifériás szövetekben és a központi idegrendszerben bekövetkező prosztaglandin- és leukotrién-szintézis befolyásolásával, a ciklooxigenáz gátlása által fejtik ki [13, 14]. A paracetamollal és a metamizollal ellentétben a nem szelektív COX-gátlók gyakrabban okoznak gasztrointesztinális vérzést és fekélyt (1. táblázat). A nem szelektív COX-gátlók (az aszpirintől és a naproxéntől eltekintve) és a koxibok alkalmazása gyakrabban társul kardiovaszkuláris eseményekkel és a vesefunkció romlásával. A jól ismert biztonságossági profil miatt az NSAID okat és a koxibokat egyaránt a legalacsonyabb hatásos adagolásban és a lehető legrövidebb időtartamra kell felírni. Megjegyzendő, hogy a nem szelektív COX-gátlók és a koxibok kardiovaszkuláris és renális eseményekre vonatkozó kockázata statisztikailag számottevően magasabb, mint a metamizollal összefüggő agranulocitózis kockázata [15]. Emiatt a metamizolt gyakran alkalmazzák közepesen súlyos vagy súlyos akut és krónikus fájdalom kezelésére valamennyi korcsoportban [8] akár első vonalbeli kezelésként (néhány országban), akár a kezelés második vonalában, ha az egyéb terápiás intézkedések ellenjavallottak.

A társbetegségek fokozódása a polifarmácia hangsúlyosabbá válásához vezethet, amely számottevően megnehezítheti a megfelelő analgetikumok kiválasztását, hiszen megnő a potenciálisan nemkívánatos hatásokat előidéző interakciók kockázata. NSAID ok felírásakor különösen oda kell figyelni a polifarmácia lehetőségére. A metamizol széles körű CYP-induktor fő metabolitja, a 4 metil-amino-antipirin révén, valamint a CYP1A2 gátlója [16]. A CYP-indukcióhoz azonban kölcsönhatásnak kell kialakulnia a konstitutív androsztánreceptorral [16]. Az utóbbi években jelentős vita folyt a metamizol alkalmazásának biztonságosságáról. Több vizsgálatban azonban azt igazolták, hogy a metamizol a NSAID-okkal összevetve ugyanolyan hatáserősségű és biztonságosabb, ellenjavallatok  – köztük kardiovaszkuláris, vese- vagy gasztrointesztinális társbetegségek – nélkül [17], előny-kockázat profilja pedig elfogadható és kedvező [18].

1. táblázat COX-gátlók jellemzői

Gyógyszercsoport/hatóanyagHatásprofilFontos ADR

Nem szelektív COX-gátlók (NSAID-ok)

• Diklofenák

• Ibuprofén

• Indometacin

• Aszpirin

• Naproxén

 

• Fájdalomcsillapító

• Lázcsillapító

• Gyulladáscsökkentő

• Vérlemezke-aggregációt gátló

 

• Gyomor- és bélfekély

• indometacin > aszpirin/diklofenák > ibuprofén

• Renális mellékhatások

   o Akut veseelégtelenség

   o Krónikus veseelégtelenség súlyosbodása

   o Analgetikum okozta krónikus nefropátia

• A kardiovaszkuláris kockázat emelkedése (az aszpirintől és a naproxéntől eltekintve)

Szelektív COX 2-gátlók (koxibok)

• Celecoxib

• Etoricoxib

• Parecoxib

• Fájdalomcsillapító

• Gyulladáscsökkentő

• Lázcsillapító

• A kardiovaszkuláris kockázat emelkedése

• Renális mellékhatások

   o Akut veseelégtelenség

   o Krónikus veseelégtelenség súlyosbodása

   o A vérnyomás emelkedése

• 50% kal kevesebb gasztrointesztinális mellékhatás, mint nem szelektív COX-gátlókkal

Paracetamol (acetaminofen)

• Fájdalomcsillapító

• Lázcsillapító

• Hepatotoxicitás

• Akut májelégtelenség intoxikáció esetén

Metamizol

• Fájdalomcsillapító

• Lázcsillapító

• Görcsoldó

• Allergiás reakciók, szélsőséges esetekben anafilaxiás sokk

• A vérkép megváltozása (agranulocitózis)

COX: ciklooxigenáz; ADR: nemkívánatos gyógyszerreakció; NSAID: nem szteroid gyulladáscsökkentő szer

Összefoglalás

A metamizol fájdalomcsillapító hatása komplex, és az EMA irányelvei szerint legalább összehasonlítható az egyéb, széles körben alkalmazott nem opioid fájdalomcsillapítók többségével. Az agranulocitózis kockázata statisztikailag igen alacsony, és a vérkép kezelés alatti monitorozásával még tovább csökkenthető. A COX-gátlókkal ellentétben a metamizol kevesebb hatást fejt ki a vesefunkcióra és kisebb valószínűséggel okoz gasztrointesztinális vagy kardiovaszkuláris mellékhatásokat. Emiatt kifejezetten alkalmas veseműködési zavarban szenvedő, illetve a fokozott vérzés fokozott kockázatával érintett betegek számára. Mindent összevetve a metamizolt világszerte alkalmazzák öngyógyszerezésre vagy vényköteles szerként, köszönhetően kiváló fájdalomcsillapító és lázcsillapító tulajdonságainak, valamint jobbára kedvező gasztrointesztinális tolerálhatóságának köszönhetően.

Irodalom

  1. Escobar W, Ramirez K, Avila C, Limongi R, Vanegas H, Vazquez E. Metamizol, a non-opioid analgesic, acts via endocannabinoids in the PAG-RVM axis during inflammation in rats. Eur J Pain. 2012;16(5):676–89.
  2. Lutz M. Metamizole (Dipyrone) and the Liver: A Review of the Literature. J Clin Pharmacol. 2019;59(11):1433–42.
  3. Kotter T, da Costa BR, Fassler M, Blozik E, Linde K, Juni P, et al. Metamizole-associated adverse events: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(4):e0122918.
  4. EMA. Assessment report: Referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC metamizole-containing medicinal products. 2019 (EMA/143912/2019. Accessed on May 06, 2022.).
  5. Rogosch T, Sinning C, Podlewski A, Watzer B, Schlosburg J, Lichtman AH, et al. Novel bioactive metabolites of dipyrone (metamizol). Bioorg Med Chem. 2012;20(1):101–7.
  6. Malvar Ddo C, Soares DM, Fabricio AS, Kanashiro A, Machado RR, Figueiredo MJ, et al. The antipyretic effect of dipyrone is unrelated to inhibition of PGE(2) synthesis in the hypothalamus. Br J Pharmacol. 2011;162(6):1401–9.
  7. Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, Maguire T, Roy YM, Tyrrell L. Non-prescription (OTC) oral analgesics for acute pain – an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev. 2015(11):CD010794.
  8. Sznejder H, Amand C, Stewart A, Salazar R, Scala WAR. Real world evidence of the use of metamizole (dipyrone) by the Brazilian population. A retrospective cohort with over 380,000 patients. Einstein (Sao Paulo). 2022;20:eAO6353.
  9. Batu OS, Erol K. The effects of some nonsteroidal anti-inflammatory drugs on experimental induced gastric ulcers in rats. Inflammopharmacology. 2007;15(6):260–5.
  10. Yildirim E, Sagiroglu O, Kilic FS, Erol K. Effects of nabumetone and dipyrone on experimentally induced gastric ulcers in rats. Inflammation. 2013;36(2):476–81.
  11. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, Varas-Lorenzo C, Fourrier-Reglat A, Nicotra F, et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf. 2012;35(12):1127–46.
  12. Hamerschlak N, Maluf E, Biasi Cavalcanti A, Avezum Junior A, Eluf-Neto J, Passeto Falcao R, et al. Incidence and risk factors for agranulocytosis in Latin American countries – the Latin Study: a multicenter study. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64(9):921–9.
  13. 13. Kokki H, Kumpulainen E, Laisalmi M, Savolainen J, Rautio J, Lehtonen M. Diclofenac readily penetrates the cerebrospinal fluid in children. Br J Clin Pharmacol. 2008;65(6):879–84.
  14. 14. Mitchell JA, Akarasereenont P, Thiemermann C, Flower RJ, Vane JR. Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90(24):11693–7.
  15. 15. Konijnenbelt-Peters J, van der Heijden C, Ekhart C, Bos J, Bruhn J, Kramers C. Metamizole (Dipyrone) as an Alternative Agent in Postoperative Analgesia in Patients with Contraindications for Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Pain Pract. 2017;17(3):402–8.
  16. 16. Bachmann F, Duthaler U, Meyer Zu Schwabedissen HE, Puchkov M, Huwyler J, Haschke M, et al. Metamizole is a Moderate Cytochrome P450 Inducer Via the Constitutive Androstane Receptor and a Weak Inhibitor of CYP1A2. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(6):1505–16.
  17. 17. Lampl C, Likar R. Metamizol: Wirkmechanismen, Interaktionen und Agranulozytoserisiko. Schmerz 2014:28:584–9.
  18. 18.  Cascorbi I. The Uncertainties of Metamizole Use. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(6):1373–5.

Érdekütközés: A szerzők kinyilvánítják, hogy esetükben nem áll fenn összeférhetetlenség.

Publikációk: Az alábbiak által anyagilag támogatott orvosi írás és publikáció Sanofi Aventis Deutschland GmbH.

Szervezet/Levelezési cím: Waltraud Stromer, PhD, Department for Anaesthesia and General Intensive Care, Horn State Hospital, Spitalgasse 10, 3580 Horn, Austria és Mariana Palladini, PhD, Centro Paulista De Dor, São Paulo, Brazil
Beküldés dátuma: 19.11.2021Elfogadás dátuma: 01.09.2022Közzététel dátuma: 05.11.2022
Vissza az Áttekintés oldalra
Iratkozzon fel ingyenes hírlevelünkre most.

Így mindig naprakész lesz legújabb kiadványainkkal kapcsolatban.