Po przyjęciu doraźnego leku przeciwbólowego pacjenci oczekują szybkiego i skutecznego uśmierzenia bólu. W celu osiągnięcia tego efektu oraz w celu dalszego wspomagania działania leków przeciwbólowych zawierających ibuprofen o udowodnionym działaniu istnieją zasadniczo dwa sposoby: skojarzenie go z innymi substancjami, takimi jak koanalgetyk kofeina, lub opracowanie ibuprofenu do postaci soli lizyny, co ma na celu przyspieszenie jego wchłaniania do krwioobiegu (co prowadzi do szybszego uśmierzenia bólu).
Farmakokinetyka ibuprofenu: porównanie stałego skojarzenia ibuprofenu plus kofeiny z lizynianem ibuprofenu i kwasem ibuprofenowym
Wyniki dwóch badań z zastosowaniem pojedynczej dawki (randomizowanych, prowadzonych w jednym ośrodku, krzyżowych, prowadzonych metodą otwartej próby)
Jednoznacznie ustalono nadrzędną skuteczność ibuprofenu (400 mg) w skojarzeniu z kofeiną (100 mg) w porównaniu z samym ibuprofenem (400 mg) [1]. W dwóch badaniach klinicznych badano również farmakokinetykę ibuprofenu w skojarzeniu oraz farmakokinetykę lizynianiu ibuprofenu, w obydwu przypadkach na czczo (>10 godzin na czczo), jak również po spożyciu standardowego śniadania [2].
Metody
Przeprowadzono dwa badania kliniczne, każde z udziałem 36 uczestników. W pierwszym badaniu (NCT01879371) farmakokinetykę ibuprofenu w preparacie złożonym zawierającym kofeinę porównano z farmakokinetyką ibuprofenu (w postaci kwasu lub lizynianiu) zawartego w dwóch preparatach porównawczych. Preparaty badane przyjmowano po >10 godzinach bycia na czczo, w czasie których dozwolone było tylko picie wody.
W drugim badaniu (NCT02629354) farmakokinetykę ibuprofenu w preparacie złożonym porównywano z farmakokinetyką ibuprofenu (w postaci lizynianu) po spożyciu standardowego śniadania.
Te badania z zastosowaniem pojedynczej dawki były randomizowanymi, prowadzonymi w jednym ośrodku, badaniami krzyżowymi, prowadzonymi metodą otwartej próby. Kluczowymi parametrami, które mierzono, były maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), czas do jego osiągnięcia (Tmax) oraz całkowita ekspozycja (AUC0-t). Parametry te mierzono również dla kofeiny. Metody analityczne i statystyczne odpowiadały standardom [2].
Wyniki
Po przyjęciu na czczo uzyskano oczekiwane wyniki: ibuprofen w postaci lizynianu był wchłaniany szybciej niż kwas ibuprofenowy (z preparatu złożonego lub z preparatu zawierającego tylko ibuprofen); mimo podobnej ekspozycji maksymalne stężenie w osoczu było większe (patrz tabela).
Inny obraz wyłania się w przypadku przyjęcia po standardowym śniadaniu, tzn. w warunkach nie na czczo: w tych warunkach stężenie ibuprofenu w osoczu z preparatu złożonego było większe niż z lizynianu ibuprofenu, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu był krótszy (patrz tabela i rycina 1). Różnica między stanem na czczo/nie na czczo również była znacznie mniejsza niż w przypadku lizynianiu ibuprofenu (rycina 2).
Ryc. 1. Średnia arytmetyczna profili czasu Średniego stężenia w osoczu dla ibuprofenu i kofeiny z preparatu złożonego.
Ryc. 2. Średnia arytmetyczna profili czasu Średniego stężenia w osoczu dla ibuprofenu (w postaci lizynianu).
Omówienie i wyniki
Zgodnie z definicją europejskich organów nadzoru nad lekami termin „na czczo” oznacza, że osoba badana w badaniu nie spożywa żadnych posiłków przez co najmniej 8 godzin przed i 4 godziny po przyjęciu produktu eksperymentalnego, pije jedynie wodę niegazowaną, oraz przez jedną godzinę przed i po przyjęciu nie wolno jej nic pić. Produkty eksperymentalne należy przyjmować, popijając dokładnie 150 ml wody [3]. W tych standaryzowanych warunkach można całkiem dobrze porównać różne badania, aczkolwiek warunki te różnią się bardzo od życia codziennego.
Leków przeciwbólowych nie przyjmuje się zazwyczaj w warunkach, które odpowiadają standardowym wymogom organów nadzorczych dla warunków „na czczo”. W celu osiągnięcia tego stanu dana osoba musiałaby przyjmować lek przeciwbólowy przed śniadaniem (i tylko jeśli nie spożyła wieczornego posiłku zbyt późno!) i musiałaby również rezygnować z samego śniadania. Są to jedyne warunki, kiedy można udowodnić szybsze wchłanianie (i szybsze osiąganie maksymalnego stężenia w osoczu) ibuprofenu w postaci lizynianu w porównaniu z kwasem ibuprofenowym. Starsze dane pokazują, że po standardowym śniadaniu lizynian ibuprofenu i kwas ibuprofenowy mają podobne właściwości farmakokinetyczne, tzn. lizynian ibuprofenu nie wiąże się z żadnymi korzyściami [4]. Najnowsza publikacja wykazuje, że ibuprofen z preparatu złożonego zawierającego kofeinę jest wchłaniany z żołądka w warunkach nie na czczo szybciej i osiąga większe maksymalne stężenie w osoczu niż lizynian ibuprofenu [2].
Piśmiennictwo
- Weiser et al. Efficacy and safety of a fixed-dose combination of ibuprofen and caffeine in the management of moderate to severe dental pain after third molar extraction. Eur J Pain. 2018;22(1):28–38. doi: 10.1002/ejp.1068.
- Weiser et al. Pharmacokinetic Properties of Ibuprofen (IBU) From the Fixed-Dose Combination IBU/Caffeine (400/100 mg; FDC) in Comparison With 400 mg IBU as Acid or Lysinate Under Fasted and Fed Conditions-Data From 2 Single-Center, Single-Dose, Randomized Crossover Studies in Healthy Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2019;8(6):742–753. doi: 10.1002/cpdd.672.
- EMA GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE, 2010 https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1_en.pdf (accessed 05.12.2019)
- Klüglich et al. Ibuprofen extrudate, a novel, rapidly dissolving ibuprofen formulation: relative bioavailability compared to ibuprofen lysinate and regular ibuprofen, and food effect on all formulations. J Clin Pharmacol. 2015;45(9):1055–61.
Konflikt interesów: T. Weiser jest pracownikiem firmy Sanofi.
Ujawnienie: Publikacja sfinansowana przez Sanofi Aventis Deutschland GmbH.