Os doentes esperam que um analgésico seja rápido e eficaz no alívio das dores. De modo a atingir estes objetivos, existem essencialmente duas abordagens: ou combinamos o ibuprofeno com outras substâncias, como o co-analgésico cafeína, ou alteramos a estrutura do ibuprofeno adicionando lisina, com o objetivo de acelerar a sua absorção na corrente sanguínea (que resulta num alívio mais rápido da dor).
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País:
Portugal
PortugalIdioma:português
Farmacocinética de ibuprofeno: comparação da combinação fixa de ibuprofeno mais cafeína com lisinato de ibuprofeno e ácido de ibuprofeno
Resultados de dois ensaios de dose única (randomizados, com um único centro, cruzados, abertos)
A eficácia superior de ibuprofeno (400 mg) mais cafeína (100 mg) comparada com apenas ibuprofeno (400 mg) foi claramente estabelecida [1]. 2 estudos investigaram a farmacocinética da combinação ibuprofeno mais cafeína em comparação com lisinato de ibuprofeno, tanto em doentes em jejum (> 10 horas de jejum) como após a ingestão de um pequeno almoço-padrão [2].
Métodos
Foram efetuados dois estudos clínicos, cada um com 36 participantes. No primeiro estudo (NCT01879371), a farmacocinética da combinação de dose fixa ibuprofeno mais cafeína foi comparada com a de ibuprofeno ou lisinato de ibuprofeno. O tratamento foi administrado após >10 horas de jejum, durante as quais apenas foi permitido beber água.
No segundo estudo (NCT02629354), a farmacocinética da combinação de dose fixa ibuprofeno mais cafeína foi comparada com a de lisinato de ibuprofeno após a ingestão de um pequeno almoço-padrão.
Estes ensaios de dose única foram aleatorizados, mono centro, cruzados e abertos. Os parâmetros-chave medidos foram a concentração plasmática máxima (Cmax), o tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmax) e exposição total (AUC0–t). Estes parâmetros foram também medidos para a cafeína. Os métodos analíticos e estatísticos corresponderam aos padrões habituais [2].
Resultados
O tratamento em doentes em jejum mostrou os resultados esperados: o lisinato de ibuprofeno foi absorvido mais rapidamente do que o ibuprofeno (da combinação de dose fixa ou da preparação com apenas ibuprofeno); e, apesar da exposição equiparável, o pico das concentrações plasmáticas foi mais elevado (ver Tabela).
Verificou-se um quadro diferente se o fármaco tiver sido tomado após um pequeno-almoço padrão: nestas condições, as concentrações plasmáticas do ibuprofeno da combinação foram superiores às do lisinato de ibuprofeno, e o período para atingir a concentração plasmática máxima foi mais curto (ver Quadro e Figura 1). A diferença entre estados de jejum/após refeição foi também significativamente inferior à do lisinato de ibuprofeno (Figura 2).
Figura. 1 Perfis da média aritmética das concentrações plasmáticas-tempo de ibuprofeno e cafeína da combinação de dose fixa
Figura. 2 Perfis da média aritmética das concentrações plasmáticas-tempo de ibuprofeno (como lisinato)
Discussão e conclusões
De acordo com a definição das autoridades europeias reguladoras do medicamento, a expressão “em jejum” significa que a pessoa submetida a teste num estudo não come nada durante, pelo menos, 8 horas antes e 4 horas após a toma do produto em investigação, apenas bebe água não-gaseificada e, durante uma hora antes e depois da ingestão, não é autorizada a beber seja o que for. Os produtos em investigação devem ser tomados com exatamente 150 ml de água [3]. Nestas condições padronizadas, é possível comparar bastante bem estudos diferentes. Porém, estas condições são muito diferentes da vida quotidiana.
Habitualmente, os analgésicos não são tomados em condições que correspondam aos requisitos padrão das autoridades reguladoras no que se refere a “jejum”. De modo a atingir esse estado, uma pessoa teria de tomar um analgésico antes do pequeno-almoço (e apenas se a refeição da noite não tivesse sido tomada demasiado tarde!) e também teria de omitir o próprio pequeno-almoço. Estas são as únicas condições em que fica comprovada uma absorção mais rápida (e pico das concentrações plasmáticas mais elevadas) de ibuprofeno como lisinato comparado com ácido de ibuprofeno. Dados mais antigos mostraram que, após um pequeno-almoço padrão, o lisinato e o ibuprofeno têm propriedades farmacocinéticas equiparáveis, isto é, o lisinato de ibuprofeno não tem qualquer vantagem [4]. A publicação mais recente mostra que o ibuprofeno da combinação com cafeína é absorvido mais rapidamente após uma refeição e atinge uma maior concentração plasmática máxima do que o lisinato de ibuprofeno [2].
Bibliografia
- Weiser et al. Efficacy and safety of a fixed-dose combination of ibuprofen and caffeine in the management of moderate to severe dental pain after third molar extraction. Eur J Pain. 2018;22(1):28–38. doi: 10.1002/ejp.1068.
- Weiser et al. Pharmacokinetic Properties of Ibuprofen (IBU) From the Fixed-Dose Combination IBU/Caffeine (400/100 mg; FDC) in Comparison With 400 mg IBU as Acid or Lysinate Under Fasted and Fed Conditions-Data From 2 Single-Center, Single-Dose, Randomized Crossover Studies in Healthy Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2019;8(6):742–753. doi: 10.1002/cpdd.672.
- EMA GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE, 2010 https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1_en.pdf (accessed 05.12.2019)
- Klüglich et al. Ibuprofen extrudate, a novel, rapidly dissolving ibuprofen formulation: relative bioavailability compared to ibuprofen lysinate and regular ibuprofen, and food effect on all formulations. J Clin Pharmacol. 2015;45(9):1055–61.
Conflito de interesses: T. Weiser é funcionário da Sanofi
Divulgação: Publicação financiada por Sanofi Aventis Deutschland GmbH.
