Безопасность метамизола превосходит аналогичные безрецептурные анальгетики

Метамизол, также известный как дипирон или новаминсульфон, широко используется в течение 100 лет, в частности, в Латинской Америке и ЕС. Метамизол обладает сложным механизмом действия, который обеспечивает не только обезболивающий, но и жаропонижающий эффект (рис. 1) [1].

Метамизол эффективен при различных видах боли и является одним из самых мощных анальгетиков среди безрецептурных препаратов. Однократная доза приводит к значительному уменьшению боли (т. е. уменьшению по меньшей мере на 50 %) у 62 % пациентов [1]. Отмечено значительное снижение послеоперационной боли (т. е. не менее чем на 50 %) у 70 % пациентов, получавших метамизол, и у 30 % пациентов, получавших плацебо [1]. Несмотря на доказанную эффективность в облегчении различных видов боли, он не включен в клинические рекомендации США по использованию неопиоидных анальгетиков в паллиативной медицине, при этом наиболее часто назначаемым препаратом при онкологической боли в паллиативной медицине в США является парацетамол. [1].

Несмотря на доказанную эффективность метамизола, его применение запрещено в некоторых странах, таких как Швеция, Великобритания и США, в основном из-за редкого, но потенциально смертельного риска агранулоцитоза. Однако исследования показывают, что метамизол может быть более безопасным, чем ингибиторы ЦОГ и парацетамол. Мета-анализ 79 исследований с участием почти 4000 пациентов, получавших метамизол менее двух недель, не выявил значимых различий в побочных эффектах метамизола по сравнению с ингибиторами ЦОГ, парацетамолом или плацебо [3]. 

Метамизол реже вызывает язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, чем другие неселективные ингибиторы ЦОГ, и его применение сопровождается низким риском кровотечений. Неизвестно, является ли он более безопасным при язвенной болезни желудка, чем неселективные ингибиторы ЦОГ в сочетании с ингибиторами протонной помпы. Хотя препарат, по-видимому, безопасен в отношении функции почек у здоровых добровольцев, данные у пациентов с высоким риском (например, с сердечной или почечной недостаточностью) отсутствуют. У пациентов с нарушением функции почек или печени метамизол следует применять только после строгой оценки соотношения «риск/польза». Необходимо предпринять соответствующие меры предосторожности.

Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 сопровождается повышенным риском смертности вследствие ишемии миокарда. Теоретически неселективный ингибитор ЦОГ метамизол не приводит к повышению риска проблем с сердцем. Отсутствуют публикации, в которых сообщалось бы о повышенном сердечно-сосудистом риске, связанном с применением метамизола. В другом крупном мета-анализе применение парацетамола сопровождалось более высоким риском развития нежелательных явлений со стороны печени и сердечно-сосудистой системы [3]. Применение метамизола сопровождалась меньшей частотой головной боли, предобморочного состояния и головокружения, чем ингибиторы ЦОГ. Серьезные нежелательные явления (СНЯ) были редкими и не различались у пациентов, получавших метамизол и другие нестероидные анальгетики. Случаев агранулоцитоза не зарегистрировано [3].

В связи с опиоидным кризисом метамизол рассматривается в качестве возможной альтернативы или дополнения. Настоящий обзор демонстрирует хорошую переносимость и высокую безопасность метамизола и, таким образом, подчеркивает высокую ценность данного препарата в лечении острой боли [1].

Почти одновременно с публикацией обзора [1] Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора (PRAC) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) также рассмотрел данные по безопасности анальгетика метамизола [4]. PRAC отмечает, что риск агранулоцитоза хорошо известен и поддается контролю. Рекомендации PRAC основаны на анализе всех имеющихся фактических данных, включая данные из научной литературы, пострегистрационные данные по безопасности и информацию, представленную заинтересованными сторонами. В ходе обзора PRAC обратился за консультацией к экспертной группе специалистов по боли, гематологам, врачам общей практики, фармацевтам и представителю по делам пациентов. PRAC пришел к выводу, что преимущества препаратов на основе метамизола по-прежнему перевешивают риски. Тем не менее, инструкции по применению всех препаратов, содержащих метамизол, будут обновлены для усиления имеющихся предупреждений с целью повышения осведомленности пациентов и медицинских работников, а также для облегчения раннего выявления и диагностики индуцированного метамизолом агранулоцитоза. [4]. Кроме того, в соответствии с текущими знаниями инструкции по применению должны быть обновлены для удаления упоминаний о необходимости регулярного мониторинга анализа крови пациентов, получающих лечение лекарственными средствами, содержащими метамизол, а также информации о том, что риск увеличивается после одной недели лечения или при длительном применении, что не подтверждается рассмотренными данными [4].

Опиоидные анальгетики представляют собой высокоэффективные обезболивающими средствами, но они несут риск побочных эффектов (например, повышенной утомляемости, головокружения, тошноты, запоров), а при неправильном использовании могут вызывать зависимость. Напротив, метамизол и другие неопиоидные анальгетики не вызывают привыкания, обеспечивают эффективное обезболивание при острой боли и могут использоваться в качестве альтернативного или адъювантного варианта лечения [2]. Ингибиторы ЦОГ угнетают синтез простагландинов, что часто приводит к желудочно-кишечным проблемам, таким как язвы или кровотечения. Метамизол, с другой стороны, по-видимому, значительно реже вызывает такие побочные эффекты из-за его способности перенаправлять синтез простагландинов [2]. Анализ в обзоре [1] был сосредоточен на переносимости неопиоидных анальгетиков. Впервые частоту возникновения нежелательных явлений и профиль безопасности метамизола сравнивали с таковыми парацетамола, ибупрофена и ацетилсалициловой кислоты после однократного приема для лечения боли (метамизол 500–2000 мг, парацетамол 500–1000 мг, ибупрофен 200–400 мг, ацетилсалициловая кислота 500–1000 мг). Ключевым вопросом обзора был следующий: «Являются ли побочные эффекты метамизола более частыми и более серьезными по сравнению с таковыми парацетамола, ибупрофена и ацетилсалициловой кислоты у взрослых пациентов с легкой или умеренной болью?» Изучено 387 исследований. Проанализированы четыре систематических обзора рандомизированных (РКИ) и нерандомизированных (НРКИ) клинических исследований у взрослых (в возрасте 18–80 лет, N = 20 643) с легкой или умеренной острой болью без известной аллергии на анальгетики (метамизол, ибупрофен, парацетамол и ацетилсалициловую кислоту), проведенных с 2006 по 2017 годы.

В проанализированных исследованиях также сравнивали метамизол и парацетамол, метамизол и ибупрофен или метамизол и ацетилсалициловая кислота в отношении побочных эффектов препаратов. Все нежелательные реакции были зарегистрированы, а серьезные нежелательные реакции, такие как агранулоцитоз, хронический интерстициальный нефрит, анафилаксия, бронхоспазм, токсический эпидермальный некролиз или смерть, были зарегистрированы отдельно. Ни в одном из четырех проанализированных исследований не отмечено серьезных нежелательных явлений. Зарегистрированные нежелательные явления (рис. 2) были легкими, такими как тошнота, рвота, сонливость, головная боль или повышение артериального давления. Первичные данные исследований, которые легли в основу четырех обзоров, также были проанализированы для выявления данных, связанных с безопасностью.

Дополнительный статистический анализ первичных данных был сосредоточен на метамизоле, ацетилсалициловой кислоте и парацетамоле. Ибупрофен был исключен, поскольку ожидаемая частота побочных эффектов в группе ибупрофена 400 мг была менее 10. Таким образом, количество зарегистрированных случаев побочных эффектов было слишком низким для проведения обоснованного статистического анализа. Кроме того, в основных данных по ибупрофену отмечен высокий риск систематической ошибки. Дополнительный статистический анализ был проведен в отношении 1558 участников, которые получили «любую дозу» метамизола, ацетилсалициловой кислоты и парацетамола.

Сначала для каждого препарата, независимо от используемой дозы, анализировали вероятность возникновения нежелательной реакции. Она была самой высоким для парацетамола (шансы: 0,1827), а затем ацетилсалициловой кислоты (шансы: 0,1797) и метамизола (шансы: 0,0928). Метамизол был более безопасным препаратом по сравнению с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой. Сравнение показало, что метамизол имел более низкий риск побочных эффектов, чем парацетамол (отношение шансов: 0,508) или ацетилсалициловая кислота (отношение шансов: 0,517), независимо от дозы. Другими словами, при любой дозе у пациентов, получающих метамизол, риск побочных эффектов на 49 % и 48 % ниже, чем у пациентов, получающих парацетамол и ацетилсалициловую кислоту соответственно.

Сравнение метамизола с ацетилсалициловой кислотой и парацетамолом в низкой дозе ≤ 650 мг и средней дозе от > 650 мг до ≤ 1000 мг показало интересный эффект. Скорректированное отношение шансов для метамизола в дозе ≤ 650 мг по сравнению с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой составило 3,24 и 0,2445 соответственно; для метамизола в дозах от > 650 мг до ≤ 1000 мг значения составили 0,1426 и 0,1545 соответственно. Это свидетельствует о том, что риск развития побочных эффектов на 85 % ниже после приема средней дозы (650–1000 мг). При низких дозах (0–650 мг) риск развития нежелательных явлений несколько выше, чем при применении парацетамола, но это может быть связано с небольшим размером выборки. Как упоминалось выше, наблюдались легкие побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, сонливость, головная боль или повышение артериального давления.

В отличие от этих дозозависимых нежелательных реакций на препарат, серьезные иммунологические реакции на метамизол могут возникать редко и не зависят от используемой дозы. Ни в одном из проанализированных исследований не зарегистрировано таких серьезных явлений, как агранулоцитоз или эпидермальный некроз, что свидетельствует о низком риске подобных серьезных нежелательных реакций на метамизол. Частота возникновения агранулоцитоза, вызванного метамизолом, плохо описана в литературе, при этом в большинстве исследований не проводится различия между нейтропенией, агранулоцитозом и апластической анемией. Применение нескольких групп препаратов, включая антибиотики, антипсихотические, антитромбоцитарные средства и антитиреоидные препараты, может сопровождаться агранулоцитозом.

Одним из ограничений данного обзора является то, что в большинстве включенных исследований в основном изучали анальгетический эффект рассматриваемых препаратов, в то время как систематический анализ нежелательных явлений не проводился. Отсутствие исчерпывающих данных о частоте и распределении нежелательных эффектов в сочетании с отсутствием подробной документации об этих эффектах создавало значительные проблемы для статистического анализа.

Медикаментозный агранулоцитоз является редким, но серьезным нежелательным явлением. В США частота встречаемости составляет от 2,4 до 15,4 случая на миллион населения в год, а в Европе — от 3,4 до 5,3 случая на миллион населения [1]. Ввиду потенциально смертельного исхода в некоторых странах использование метамизола ограничено. Четкая информацию о частоте встречаемости приведено лишь в нескольких исследованиях, и часто не проводится четкого различия между нейтропенией, агранулоцитозом и апластической анемией. Применение различных препаратов, таких как антибиотики и антипсихотические средства, также может сопровождаться агранулоцитозом [1].

Настоящий систематический обзор подтвердил благоприятный профиль безопасности метамизола среди часто используемых неопиоидных анальгетиков со сходной эффективностью. Нежелательные эффекты отмечались реже при применении метамизола, чем при применении ацетилсалициловой кислоты и парацетамола. Самая низкая частота побочных эффектов после однократного приема наблюдалась у ибупрофена. Метамизол последовательно демонстрировал благоприятный общий профиль безопасности. Серьезных побочных эффектов не наблюдалось, и риск серьезных побочных эффектов может быть низким. Авторы подчеркивают, что для окончательного вывода необходимы более качественные исследования по агранулоцитозу и другим потенциальным рискам.

_{Благодарности: Авторы благодарят A.P., внештатного медицинского писателя, за оказание поддержки при написании публикации.}

_{Конфликт интересов: P. Fontanilla и B. Cywińska-Durczak являются сотрудниками компании Opella. W. Stromer заявляет об отсутствии конфликта интересов.}

_{Представление информации: Публикация и медицинская статья были подготовлены при финансовой поддержке компании Opella.}